Hầu hết người dân miền trung Maluku coi Seram như là quê hương của tổ tiên họ và đảo được biết đến với tên gọi thông tục là Nusa Ina (Đảo Mẹ).[6][7]Vào thế kỷ 15 và 16, Seram nói chung nằm trong phạm vi ảnh hưởng của vương quốc Hồi giáo Ternate, mặc dù đảo thường được cai trị trực tiếp từ một nhà nước chư hầu của Ternate là Buru. Các nhà truyền giáo người Bồ Đào Nha đã hoạt động tại đảo vào thế kỷ 16. Các tiền đồn thương mại của người Hà Lan được mở vào đầu thế kỷ thứ 17, và hòn đảo trên danh nghĩa nằm dưới quyền kiểm soát của người Hà Lan vào khoảng năm 1650. Vào thập niên 1780, Seram là một căn cứ quan trọng trong việc trợ giúp cho cuộc nổi dậy kéo dài của hoàng tử Nuku của Tidore chống lại quyền kiểm soát của Hà Lan. Từ năm 1954 cho đến năm 1962, địa hình núi non của đảo là nơi diễn ra các cuộc đấu tranh du kích chống lại sự cai trị của Indonesia của phong trào cách mạng Cộng hòa Nam Maluku do Soumokil lãnh đạo.